MAVS 신호는 지속적인 치쿤구니야 심장 감염 및 만성 혈관 조직 염증을 예방하는 데 필요합니다.

Nov 17, 2023

Nature Communications 14권, 기사 번호: 4668(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

치쿤구니야 바이러스(CHIKV) 감염은 심각한 심장 증상과 관련이 있지만, CHIKV 감염이 어떻게 심장 질환으로 이어지는지는 아직 알려지지 않았습니다. 여기에서는 마우스 모델과 인간의 일차 심장 세포를 모두 활용하여 CHIKV 심장 감염의 메커니즘을 정의했습니다. CHIKV 감염의 면역 능력이 있는 마우스 모델과 인간의 1차 심장 세포를 사용하여 우리는 CHIKV가 심장 섬유아세포에 직접 감염되고 활발하게 복제된다는 것을 입증합니다. 면역 능력이 있는 마우스에서 CHIKV는 감염된 심장 세포와 감염되지 않은 심장 세포 모두에서 국소 유형 I 인터페론 반응의 유도를 통해 심각한 손상 없이 심장 조직에서 제거됩니다. 주요 선천성 면역 신호 구성 요소가 결핍된 쥐를 사용하여 우리는 미토콘드리아 항바이러스 신호 전달 단백질(MAVS)을 통한 신호 전달이 심장에서 바이러스를 제거하는 데 필요하다는 것을 발견했습니다. MAVS 신호 전달이 없는 경우 지속적인 감염은 국소 심근염 및 심장 기저부에 부착된 큰 혈관의 혈관염을 유발합니다. 대혈관 혈관염은 감염 후 최대 60일 동안 관찰되었으며, 이는 CHIKV가 혈관 염증 및 잠재적으로 장기간 지속되는 심혈관 합병증을 유발할 수 있음을 시사합니다. 이 연구는 CHIKV 심장 감염 모델과 CHIKV 유발 심장 질환에 대한 기계적 통찰력을 제공하여 CHIKV 감염 환자의 심장 기능 모니터링의 중요성을 강조합니다.

지카 바이러스, 뎅기열 바이러스, 치쿤구니야 바이러스(CHIKV)와 같은 절지동물 매개 바이러스(아르보바이러스)는 환자의 심근병증 발병과 관련이 있습니다1,2,3,4,5,6. CHIKV 관련 심장 증상은 전 세계 15개국 이상에서 보고되었습니다5,7. 심장 합병증은 증상 발병 후 첫 주 이내에 발생하며5, 부정맥, 심방세동, 비정상적인 심초음파 및 심전도8, 박출률 감소6, 심근염8,9,10, 심부전 및 사망9,11,12,13에 이르는 증상을 포함합니다. . CHIKV 감염에 걸린 개인을 부검한 결과 심장 조직12,14에 CHIKV 항원이 존재하고12,14 바이러스성 심근염을 나타내는 면역 세포 침윤뿐만 아니라 심장 부종, 심내막염, 괴사 및 심장 울혈의 징후가 나타납니다9. 실제로 CHIKV 관련 사망 사례의 20% 이상이 심장 합병증과 관련이 있습니다9,12,15. 대부분의 심장 합병증은 노인과 동반 질환이 있는 개인에게서 관찰되었지만11,16 알려진 동반 질환이 없는 어린이와 유아를 포함한 젊은 개인에게서 CHIKV 감염과 관련된 심장 증상이 보고되었습니다6,8,9.

이전 연구에서는 동물 모델에서 CHIKV와 심장 조직 감염 사이의 연관성을 보고했지만17,18,19,20,21 몇 가지 질문에 대한 답변이 남아 있습니다. (i) 심장 조직이 CHIKV 감염의 직접적인 표적이자 면역 능력에서 활성 복제 부위입니까? 호스트?; (ii) CHIKV-심장 조직 상호 작용의 메커니즘은 무엇입니까? (iii) 심장은 CHIKV 감염에 어떻게 반응합니까?; (iv) CHIKV 감염은 어떻게 심장병을 유발합니까?

여기서는 CHIKV 감염의 면역 능력이 있는 마우스 모델과 인간의 1차 심장 세포를 사용하여 CHIKV가 심장 조직 내에서 직접 감염하고 적극적으로 복제하며 심장 섬유아세포가 CHIKV 감염의 주요 세포 표적임을 입증합니다. 우리는 CHIKV가 심근, 판막, 심방 및 혈관을 감염시키고 바이러스 RNA가 심근에 비해 심방과 혈관을 포함하는 조직에서 더 오래 지속된다는 것을 보여줍니다. 우리는 CHIKV 심장 감염이 국소 유형 I 인터페론(IFN-I) 반응과 일치하는 면역 능력이 있는 마우스에서 조직 염증이나 심장 조직 손상의 징후 없이 빠르게 제거된다는 것을 보여줍니다. 실제로, 심장 조직 감염은 감염된 심장 세포와 감염되지 않은 심장 세포 모두에서 국소 IFN-I 반응을 유도하고, IFN-I 신호 전달의 손실로 인해 CHIKV 감염성 입자가 증가하고, 바이러스 확산 및 심장 조직의 세포사멸이 발생합니다. 우리는 IFN-I 반응이 인간의 일차 심장 섬유아세포에서 CHIKV 감염을 조절하는 데 필수적이라는 것을 입증합니다. 또한 우리는 세포질 패턴 인식 수용체(PRR) RIG-I 또는 MDA5에 의해 시작되는 신호 전달의 중심 허브인 미토콘드리아 항바이러스 신호 단백질(MAVS)을 통한 신호 전달이 효율적인 CHIKV 제거에 필요하다는 것을 발견했습니다. Mavs-/- 마우스에서 감염 후 최대 10일(dpi)까지 검출되었습니다. 중요하게도, 우리는 Mavs-/- 마우스의 심장 조직에서 CHIKV 감염이 지속되면 심근과 심방뿐만 아니라 심장 기저부에 부착된 큰 혈관에서 CD3+ 및 CD11b+ 침윤을 특징으로 하는 심장 조직 손상을 유발한다는 것을 발견했습니다. 대동맥(Ao)과 폐동맥(PA) 등이 있습니다. 흥미롭게도 바이러스성 심근염은 10 및 15dpi에서 발견된 반면, Ao 및 PA와 관련된 대혈관 혈관염은 최대 60dpi까지 지속되어 CHIKV에 의한 심장 조직의 감염이 혈관 염증 및 잠재적으로 오래 지속되는 심혈관 합병증을 유발할 수 있음을 시사합니다.

1) and downregulated genes (FDR < 0.15 and log2(FC) < −1), respectively. Top-10 differentially expressed genes are indicated. n = 4 mice/group. f GSEA pathway enrichment analysis for Hallmark datasets showing top upregulated and downregulated pathways at 2 dpi and 5 dpi. n = 4 mice/group. Boxplots show median and quartile ranges, whiskers represent the range (a, b). Data is represented as mean ± SEM (c). p values were calculated using Kruskal–Wallis and Dunn’s multiple comparison test (a), and one-way ANOVA with Dunnett’s multiple comparison (b, c). Created with BioRender.com. Source data are provided as a source data file./p> 0) of several pathways associated with innate immunity, adaptive immunity, IFN signaling (Fig. 2f, Supplementary Fig. 3c, and Supplementary Data 2 and 3, and Supplementary Tables 2 and 3). Downregulated pathways (FDR < 0.15 and NES < 0) in infected heart homogenates at 5 dpi include metabolic pathways such as metabolism of amino acids, respiratory electron transport, and oxidative phosphorylation, among others (Supplementary Fig. 3c)./p>

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